罕见神经退⾏性疾病和神经肌⾁疾病的药物开发

漫长开发新药的第⼀步,就是发现先导物 : 一种具有治疗潜⼒的化合物。 在罕科盟团队中,对罕⾒疾病的致病机理的研究,对polyQ疾病的认识,已经取得了⼀些重⼤突破, 为开发治疗神经退行性疾病的药物,提供了无限可能。

陳教授和其國際科學家團隊 (欧阳灏宇教授、Prof. Maria Elena Regonesi、Prof. Steven C. Zimmerman) 於2019年,發現了⼀種名為 AQAMAN的⼩分⼦化合物,有助於polyQ疾病患者,延緩其病情惡化狀況,特別是Machado-Joseph病,最常⾒的脊髓⼩腦萎縮症。

另⼀个⼤有希望开发的新型候选先导物就是P3 (陈浩然教授、刘国辉教授、敖志祺教授)。  P3是⽤于治疗多⾕氨酰胺疾病的13肽,其包括亨廷顿舞蹈症和多种脊髓⼩脑萎缩 症等。  P3是⾸个通过中和有毒RNA毒性, 能够有效减轻这些疾病中神经退行的抑制剂。 为了表彰该成就,美国专利商标局已授予此技术专利。

除了P3,BIND亦可以抑制多种polyQ疾病以及C9ALS / FTD疾病中的神经退行 症状。 陈教授和他的同事(蔡宗𧗾教授、  Prof. Knud J. Jensen  、 敖志祺教授、  王一教授、左中教授) 正在努⼒提⾼BIND的稳定性,以便尽快将这些肽纳入临床前期研究。 AQAMAN、P3和BIND的开发,对于治疗罕⾒疾病病发初期的症状, 的确是一个重⼤里程碑。 ⼀旦其他机构或制药公司有兴趣将这些候选药物纳入临床阶段,罕科盟的成员将会很乐意作为顾问, 指导有关科硏人员进⾏长期临床验证和批核。

主要刋物 :

Aggregation for Machado-Joseph-Associated Neurodegeneration (AQAMAN):
Hong, H., Koon, A.C., Chen, Z.S., Wei, Y., An, Y., Li, W., Lau, M.H.Y., Lau, K.F., Ngo, J.C.K., Wong, C.H., Au-Yeung, H.Y., Zimmerman, S.C., Chan, H.Y.E.* (2019) AQAMAN, a bisamidine-based inhibitor of toxic protein inclusions in neurons, ameliorates cytotoxicity in polyglutamine disease models. J. Biol. Chem. 294, 2757-2770 (Featured on the cover of the issue)

P3:
Zhang, Q., Tsoi, H., Peng, S., Li, P.P., Lau, K.F., Rudnicki, D.D., Ngo, J.C. and Chan, H.Y.E.* (2016). Assessing a peptidylic inhibitor-based therapeutic approach that simultaneously suppresses polyglutamine RNA- and protein-mediated toxicities in patient cells and Drosophila. Dis. Model. Mech. 9, 321-34

Beta-structured inhibitor for neurodegenerative diseases (BIND):
Zhang, Q., Chan, Z.S., An, Y., Liu, H., Hou, Y., Li, W., Lau, K.F., Koon, A.C., Ngo, J.C.K.* and Chan, H.Y.E.* (2018). A peptidylic inhibitor for neutralizing expanded CAG RNA-induced nucleolar stress in polyglutamine diseases. RNA 24, 486-498.

Zhang, Q., An, Y., Chen, Z.S., Koon, A.C., Lau, K.F., Ngo, J.C.* and Chan, H.Y.E.* (2019) A peptidylic inhibitor for neutralizing r(GGGGCC)exp-associated neurodegeneration in C9ORF72-associated amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Mol. Ther. Nucleic Acids 16, 172-185