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第十章：藥物 - 扎那米韋 (Zanamivir)
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簡介
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扎那米韋(Zanamivir)是一種口腔吸入粉劑。現在有19個國家也採用它為治療或預防流行感冒甲及乙型病毒(influenza
viruses A & B)之用。扎那米韋(Zanamivir)是神經胺酶糖蛋白的競爭性抑制劑(neuraminidase
glycoprotein)。神經胺酶糖蛋白在流感病毒進行入侵時佔很重要作用。它與唾液酸(sialic
acid)極相似，是神經胺酶(neuraminidase)的自然基質(Varghese
1992, Varghese
1995)。
扎那米韋(Zanamivir)是透過吸入方式，直接進入呼吸道。當中的濃度按計算為神經胺酶(neuraminidase)之50%抑制濃度(IC50)的1,000倍。而其抑制反應為10鈔之內。
當懷疑出現系統性流感感染，特別是最近有人類感染禽流感(de
Jong 2005)，扎那米韋(Zanamivir)可能就不是適合的藥物。
過去近幾年，出現過幾宗因服用扎那米韋(Zanamivir)後，出現支氣管痙攣、氣喘、紅疹蕁麻疹及過敏反應(如面及咽喉水腫)。不過，除了幾宗罕見情況外，如早期服用扎那米韋(Zanamivir)也是安全的(Hayden
1997)。
同一時間服用扎那米韋(Zanamivir)及注射低活性三價流感疫苗(inactivated
trivalent influenza vaccine)，一般不會對製造抗凝血抗體(antihaemagglutinin
antibodies)產生負面影響(Webster
1999)。這些保護性抗體多在12天內產生(Cox
2001)。
化學結構
扎那米韋(Zanamivir)化學名稱是5-(acetylamino)-4-[(aminoiminomethyl)-amino]-2,6-
anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-en
onic acid。它的結構程式如下：
藥物動力學
資料顯示，有10-20%的扎那米韋(Zanamivir)會透過口腔吸入到達肺部。餘下的會留在咽喉，大約4-17%藥量被人體吸收。用10毫克之後，在1-2小時內，藥物在血液中達最高濃度。血蛋白黏合被限制(<
10 %)。扎那米韋(Zanamivir)最後從尿液中排出，整個過程在24小時之內(Cass
1999b)。其半衰期為2.5-5.1小時。
有實驗研究中，當靜脈注射扎那米韋(Zanamivir)後，藥物成份會分配到呼吸道黏液，進而可防止受流行感冒甲病毒(influenza
viruses A )感染(Calfee
1999)。
毒性
基本上，扎那米韋(Zanamivir)也可算安全，其引起呼吸道問題機會十分低(Loughlin
2002)。在試管測試或動物體內測試中，扎那米韋(Zanamivir)含急劇毒性很低，即使用比正常多100倍劑量，不會有任何明顯全身中毒反應。也不見呼吸道受刺激表現(Freund
1999)。
一般建議扎那米韋(Zanamivir)之劑量，是不會令患有呼吸道疾病之患者出現副作用。不過，有患者據稱服用扎那米韋(Zanamivir)後，出現支氣管痙攣及肺功能減低(FEV，或尖峰呼氣最高流速)。而有問題個案中，這些患者本身有些潛在呼吸道疾病，如哮喘或慢性阻塞性呼吸道疾病。由於可能會引起嚴重問題，故此一般都不建議有潛在呼吸道疾病之患者服用扎那米韋(Zanamivir)。一般患者出現支氣管痙攣及肺衰竭的話，應立刻服用扎那米韋(Zanamivir)。如果出現嚴重徵狀，更應即時進行治理及送院觀察。
因為服用扎那米韋(Zanamivir)，出過敏反應包括咽喉水腫及嚴重皮膚紅疹，是十分罕見。萬一真的出現些情況，應立刻停止用藥及處理目前情況。
在服用扎那米韋(Zanamivir)組及服用乳糖類安慰劑組比較，兩者出現副作用的次數差不多介乎一樣。副作用包括：腹瀉、噁心、頭暈、頭痛、抑鬱、腹痛、蕁麻疹等。最多出現實驗不正常均是在第三期治療研究，包括：肝酶素上升、CPK、淋巴球減少及低嗜中性球(neutropenia)。同樣，在實驗或乳糖安慰劑組別所出現急性流感徵狀的次數也差不多(Relenza
2003)。
相反，對於5-12歲兒童來說，出現鼻部病徵(扎那米韋(Zanamivir)
20 %, 安慰劑9 %)、咳嗽(扎那米韋(Zanamivir) 16 %, 安慰劑8
%)及咽喉不適(扎那米韋(Zanamivir) 11%, 安慰劑6%)，說明了服用扎那米韋(Zanamivir)引起副作用的機會比服用安慰劑較多。而慢性呼吸道疾病方面，出現下呼吸道不良反應包括哮喘、咳嗽或病毒性呼吸道感染等類似流感徵狀，差不多全部7個扎那米韋(Zanamivir)服用者也出現以上不良反應，對比12個安慰劑服用者只有5個出現以上情況。
以下的不良反應個案是扎那米韋(Zanamivir)推出市面後所收集回來。但是當中的數據及是否真的與扎那米韋(Zanamivir)有關，現仍未肯定(Relenza
2003)：
- 過敏反應，包括咽喉水腫
- 心律失常， 暈厥
- 四肢抽搐
- 支氣管痙攣，氣喘
從未做過有關孕婦對扎那米韋(Zanamivir)反應研究。在動物實驗中，扎那米韋(Zanamivir)未見能導致流產或其他問題。
在大老鼠身上，發現扎那米韋(Zanamivir)能從乳液排出，但未有在人體做過類似實驗，故仍沒有資料顯示扎那米韋(Zanamivir)能在人類乳液中排出。
效能
如果在流感發病後48小時內吸入扎那米韋(Zanamivir)，能減少其出現徵狀時間至2.5日。扎那米韋(Zanamivir)的好處似乎在那些病重患者(如有潛在或高危疾病)或年老患者(≥50歲)更明顯。相反，對於一些忽較低溫或病情較輕的患者，扎那米韋(Zanamivir)起的作用就不算大。
用於預防方面，以使用安慰劑比較，扎那米韋(Zanamivir)明顯能減少家庭出現流感徵狀，亦可減少療養院出現流感個案。
治療
首次對扎那米韋(Zanamivir)作臨床研究，是在1994-1995年，北美38中心及歐洲32中心，以隨機及雙盲實驗方法，對病人反應作出分析。在研究中，大約能減輕流感徵狀一日的時間(4
vs. 5日) (Hayden
1997)。而獲得較大治療得益是開始療程時已出現嚴重徵狀的患者(Monto
1999)。觀察50?以上患者可獲3日療程得益，而觀察50歲以下患者則可獲1日療程得益。發現高危患者之治療得益為2.5日(Monto
1999)。加上，扎那米韋(Zanamivir)對於容易出現流感併發症之患者也有效，如年紀≥65歲、慢性阻塞性呼吸道疾病、心臟病、糖尿病及免疫功能障礙(Lalezari
2001)。
流感感染一般能引起呼吸道併發症，多採用抗生素治療。以統合分析meta-analysis方法進行7種臨床測試，因使用安慰劑後而需抗生素治療併發症(包括急性支氣管炎、急性鼻竇炎)有17%；而使用扎那米韋(Zanamivir)後而需抗生素治療併發症只有11%(Kaiser
2000b)。相反，這個數據仍未經查證。另外一個大型受監控的臨床研究，有多於2,300病人參加，而使用扎那米韋(Zanamivir)的組別及安慰劑組，兩者所出現併發症數字也差不多(Cole
2002)。
預防
一連串的隨機試驗，證明了扎那米韋(Zanamivir)的確對預防流感有效。在實驗中，健康成人當出現流感爆發後，予口腔吸入每日10毫克扎那米韋(Zanamivir)或安慰劑，為期4個星期，發現近服用扎那米韋(Zanamivir)的有67%達流感預防效果(6
% [34/554] 安慰劑組別出現流感徵狀vs. 2 % [11/553] 扎那米韋(Zanamivir)組別出現流感徵狀)，及有84%
能防止出現發燒徵狀(Monto
1999b)。
另一個臨床實驗，涉及2-5人的家庭，當中至少有一個5?大小童。當有其中一個家庭成員患有流感後，全家人需服用10毫克每日扎那米韋(Zanamivir)或安慰劑，為期10日。結果顯示，服用扎那米韋(Zanamivir)的家庭中只有4%出現新流感個案；相反，服用安慰劑的家庭差不多有19%出現新流感個案。服用扎那米韋(Zanamivir)的所出現徵狀時間為2.5日，較服用安慰劑的為短(5-7.5日)
(Hayden
2000)。而另一研究，同樣是服用扎那米韋(Zanamivir)後，亦減少因接觸流感類似個案而患上流感之機會(Kaiser
2000)。
有一研究結果顯示，服用扎那米韋(Zanamivir)的家庭中只有4%出現新流感個案；相反，服用安慰劑的家庭差不多有19%出現新流感個案。說明其預防效能達81%。而對於個別之預防效能高達82%，及對於甲、乙型流感之預防效能分別為78%及85%
(Monto
2002)。
兒童
在研究實驗中，選取了年齡介乎5-12歲。同樣服用扎那米韋(Zanamivir)的得益為所出現徵狀中位數時間減少1.25日，加上其病愈時間較短及用藥物份量較輕(Hedrick
2000)。
因此，扎那米韋(Zanamivir)對於兒童是安全，如他們能服用它。兒童，特別是８歲以下的，通常不能使用釋放扎那米韋的系統〔包括不能做成足夠量度的吸入率或達到適當的尖峰吸氣流速（即低於每分鐘６０公斤的最理想速度）〕。在缺乏其可量度之吸入率以致不足夠或血清不能量度濃度，配藥員考慮用藥時應小心分析兒童使用吸納器之能力。當真正用於兒童的時侯，一定要有成人監督及注童適當的使用吸納器(Relenza
2003)。
特殊情況
對於患有急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)
(Maeda
2002)及曾進行過異體幹細胞移植(allogeneic stem cell transplantation)
(Johny
2002)之患者，其服用扎那米韋(Zanamivir)之劑量要特別處理。在第二個報告指出，扎那米韋(Zanamivir)不會出現毒性反應。亦沒有出現過這類病人因染上流感死亡的病例。
禽流感病毒
在2000年曾進行過有關扎那米韋(Zanamivir)對流感病毒等老鼠實驗，發現扎那米韋(Zanamivir)對於H9N2,
H6N1及曾出現哺乳類感染H5N1等病毒有明顯效用(Leneva
2001)。
抗藥性
出現抗藥性反應比較罕見。目前為止，從免疫活性的病人仍未隔離得到抗藥性的病毒。加上，所有在試管中取得的抗扎那米韋(Zanamivir)病毒的活動性很弱。已為人認識的抗藥性突變是對於某些病毒亞群(virus
subtype)及藥物有特異性的(drug specific) (McKimm-Breschkin
2003)。
現在，亦有些證據說明在臨床時，神經胺酶抑制劑(neuraminidase inhibitors)之間，會引起不同種類的抗藥品種及對不同的抑制劑有交叉對抗的病毒。
藥物相互作用
扎那米韋(Zanamivir)是透過口腔吸入，很少藥物成份可進入血液裏，所以結果是血漿的藥物濃度很低及全身對藥物的接觸也是普通的。由於扎那米韋(Zanamivir)不被代謝分解，亦很少機會出現藥物與藥物之間的相互作用(Cass
1999b)。扎那米韋(Zanamivir)又不是基質(substrate)，故不會影響到肝臟微粒體(liver
microsomes)中細胞色素P450 (cytochrome P450，CYP)、同工酶(isoenzymes
，CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1, and 3A4)
(Relenza 2003)。 這裏沒有理論基礎說明扎那米韋(Zanamivir)會與其他化合物產生代謝相互作用(Daniel
1999)。
建議用法
- 扎那米韋(Zanamivir)一般適用於成人或兒童(歐盟:12歲或以上；美國:7歲或以上)因染上流感甲及乙病毒(influenza
A and B)，出現些非複雜性急性徵狀，發病時間不足2天。
- 扎那米韋(Zanamivir)不建議用於患有潛伏性呼吸道疾病之患者(如哮喘或慢性阻塞性呼吸道病,COPD)。
扎那米韋(Zanamivir) (Relenza?)需用口腔吸入，因為用口服的生體可利用度(bioavailability)很低。Relenza?為旋達碟（Rotadisk）劑型，每個旋達碟含有4個雙面錫箔泡囊，每個泡囊含有扎那米韋(Zanamivir)
5 毫克(並加入20毫克乳糖)。每個泡囊使用都需透過一個膠狀儀器，稱碟式吸納器(Diskhaler)。
當泡囊被刺穿後，扎那米韋(Zanamivir)散在空氣中，由病人口裏經吸納器吸入體內。至於，有多少藥物份量到達呼吸道，均視乎吸氣速度。
患者必須跟隨指示服藥，每張指示也有使用示範。而對於兒童患者，應該在成人指導下及跟隨指示服藥。
這裏考慮到一般老年人使用吸納器的能力。就此問題，曾在醫院裏向73病人(年齡介乎71-99歲)做過調查，發現大部份年老人士使用吸納器出現問題，影響扎那米韋(Zanamivir)治療成效(Diggory
2001)。
劑量
成人及7歲以上兒童之建議劑量為10毫克每日2次(連續吸入兩個泡囊)，為期5天。
療程第一日，用藥時間至少隔2小時一次。繼後，時間為隔12小時一次。
對於患有腎病患者無需調整用藥劑量(Cass
1999a)。
如果因服用扎那米韋(Zanamivir)，而出現呼吸運作失調，應立刻使用快速氣管擴張劑及停止使用扎那米韋(Zanamivir)。
總結
商標名稱：Relenza®
藥物種類：神經胺酶抑制劑
製造商：GlaxoSmithKline
指示：扎那米韋(Zanamivir)一般適用於成人或兒童(歐盟:12歲或以上；美國:7歲或以上)因染上流感甲及乙病毒(influenza
A and B)，出現些非複雜性急性徵狀，發病時間不足2天。
標準治療劑量：10毫克每日2次(連續吸入兩個五毫克的泡囊)，為期5天。
標準預防劑量：在大多數的國家，亦未批准以扎那米韋(Zanamivir)作預防作用。
藥物動力學：百分之十至二十的扎那米韋(Zanamivir)會透過口腔吸入到達肺部，餘下的會留在咽喉，大約4-17%藥量被人體吸收。在1-2小時內藥物在血液中達最高濃度。血蛋白黏合被限制(<
10 %)。扎那米韋(Zanamivir)最後從尿液中排出，其血請半衰期2.5-5.1小時。
警告：不建議用扎那米韋(Zanamivir)於患有潛伏性呼吸道疾病之患者(如哮喘或慢性阻塞性呼吸道病,COPD)。
相互作用：根據在試管中的實驗研究，估計扎那米韋(Zanamivir)不會引起明顯藥物相互反應。
副作用：扎那米韋(Zanamivir)屬較安全藥物，大體上其引起呼吸道不良反應的機會很細。
患者資料：使用扎那米韋(Zanamivir)作為治療之用後，沒有見流感傳染他人之機會減少。
亦有引起支氣管痙攣的機會，特別是患有潛伏性呼吸道疾病之患者。如有呼吸道徵狀加重(如喘氣、呼吸困難或有支氣管痙攣先兆)，應立刻停用扎那米韋(Zanamivir)並找醫生檢查。患有哮喘或慢性阻塞性呼吸道病(COPD)之患者應特別注意，及有使用快速支氣管擴張劑之需要。
如患者需同時使用扎那米韋(Zanamivir)及快速支氣管擴張劑的話，建議先使用快速支氣管擴張劑才吸入扎那米韋(Zanamivir)。
貯藏藥物最好於25° C (77° F)，短程可在放在15°至30° C (59° to
86° F)之閒。
互聯網來源：
美國： http://influenzareport.com/link.php?id=5
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