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第十章：藥物 - 金剛胺(Amantadine)
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簡介
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金剛胺(Amantadine)透過干擾甲型流感病毒在細胞內進行脫殼作用(uncoating
of virus)，抑制其自行複製。類似金剛乙胺(rimantadine)，它也是M 2離子通道抑制劑，堵塞在病毒壁膜中M
2蛋白離子通道(Hay
1985, Sugrue
1991)。基本上，流感病毒會透過受體介導的內吞作用(receptor-mediated
endocytosis)而進入寄主細胞(host cell)，然後內吞泡囊(endocytotic
vesicles)需要進行酸化作用，才可將M 1蛋白由核糖核蛋白複合物(ribonucleoprotein
complexes)分離出來。只有核糖核蛋白物(ribonucleoprotein particles)才可透過核孔進入細胞核。當中酸化作用是要氫離子，氫離子就是透過M
2離子通道傳送。金剛胺(Amantadine)正正能堵塞此離子通道(Bui
1996)。
金剛胺(Amantadine)對於所有流感甲病毒亞群(influenza
A subtypes)有一定效用，如具致病性H1N1、H2N2及H3N2病毒。但對於流感乙病毒就不見其效，因為M
2蛋白在流感甲病毒是獨特的。在於預防及治療甲型流感來說，其效能類似金剛乙胺(Stephenson
2001, Jefferson
2004)。對比研究中，服用金剛胺(Amantadine)明顯比Rimantadine，更易出現不良反應(Jefferson
2004)。金剛胺(Amantadine)亦對近期導致人類染病的H5N1禽流感病毒也起不到作用(Li
2004)。隨了流感外，金剛胺(Amantadine)亦可治療柏金遜症及藥物引起錐體外症狀(drug-induced
extrapyramidal reactions)。金剛胺(Amantadine)可能有效於輔助干擾素結合療法治療那些之前接受丙型肝炎而失敗的丙型肝炎之患者(Lim
2005)。
價錢方面，金剛胺(Amantadine)在一些歐洲國家只是每日0.5歐元，比較Rimantadine每日5歐元及oseltamivir
每日7歐元，金剛胺(Amantadine)對治甲型流感來說較為便宜得多。
金剛胺(Amantadine)的使用與快速出現抗藥異變有關。抗藥性病者是有穩定的基因和完全有傳播能力，感染機會和野生型一樣。在一些免疫力較差之患者上，具抗藥性病毒在其體內可潛伏一段較長時間(Boivin
2002)。1994至2005年間，在7000多個A型流感樣本中，對金剛胺(Amantadine)及rimantadine有抗藥反應，竟由0.4%增至12.3%(Bright
2005)。再者，由南韓、台灣、香港及中國所收集回來病毒樣本，當中的抗藥反應竟分別為15%、23%、70%及74%。有專家建議坦率地不鼓勵採用金剛胺(Amantadine)及rimantadine
(Jefferson
2006) 。最近，美國從病人身上抽取H3N2流感病毒化驗，發現120病毒中有109(91%)樣本的M
2蛋白的胺基酸31位置出現變異，而這位置就是產生對金剛胺(Amantadine)及rimantadine抗藥性。基於以上原因，美國疾病控制中心建議在2005-06年餘下的流感季節不要採用金剛胺(Amantadine)及rimantadine作預防流感用途(CDC
2006)。
藥物動力學
金剛胺(Amantadine)很容易被吸收，而其最高藥物濃度(Cmax)與其藥物劑量(最多每日200毫克)成正比。但劑量高於每日200毫克的話，會與最高藥物濃度(Cmax)會成反比。一個健康人服用3小時過後，藥物會達最高濃度，其半衰期為17小時(範圍：10-25小時)。最後，金剛胺(Amantadine)會透過腎小球過濾及腎小管分泌兩大作用，從小便排出。
而60歲以上人士，其血液清隔率(plasma clearance)減低，藥物半衰期及其在血液濃度均上升。如腎功能失調之患者，其清隔率會更低：當肌酸酐清隔率(creatinine
clearance)低於40毫升/分鐘水平，其藥物清除半衰期會升至正常的2-3倍以上，慢性血液透析的病人則平均值為八天。而金剛胺(Amantadine)不可從血液透析中清除。
當尿液過於酸性時，金剛胺(Amantadine)從尿液排出的速度會上升，從而縮短了藥物在從體內排出的時間。
毒性
胃腸道徵狀-主要是作嘔，其次是嘔吐、肚瀉、便秘及食慾不振等副作用。加上，金剛胺(Amantadine)有很大範圍的毒性，主歸屬於其藥有抗膽鹼作用(Anticholinergic
effects)。還有，一些可逆性中樞神經副作用，主要在進行5天療程之患者(van
Voris 1981)。其實，其不良反應的出現，都是多與劑量有關。而出現之患者多是老人或腎功能失調之人士。一般來說，出現不良反應之時段多是在服藥後2天，之後很快消失。
中樞神經中毒主要是頭暈、神經緊張及失眠。在4星期預防測試中，有約33%年青人士出現不良反應(Bryson
1980)。其次徵狀有狂躁、不能精神集中、失眠及低度抽搐。直接比較金剛胺及金剛乙胺兩種用者反應，發現因出現中樞神經不良反應而停用rimantadine或金剛胺(Amantadine)的，分別為6%及13%(Dolin
1982)。
較少出現不良反應(1-5%)有抑鬱、焦慮、易怒、幻覺、精神混亂、厭食、口乾、便秘、肌肉共濟失調、視網膜炎、四肢水腫、高血壓、頭痛、嗜睡、惡夢、狂躁、鼻乾、肚瀉及疲倦(Symmetrel
2003)。
過量服用金剛胺(Amantadine)可致死亡。最低急性致命劑量為1克。過往，有病人利用服食大量金剛胺(Amantadine)而企圖自殺。至此之後，處方應使用最低藥物劑量(Symmetrel
2003)。
而一般急性中毒多歸因於金剛胺(Amantadine)有抗膽鹼作用(Anticholinergic
effects)。藥物過量可導致心臟、呼吸道、腎臟或中樞神經系統中毒。這裹沒有什麼針對性解毒劑。詳細資料可參考處方資料(Symmetrel
2003)。
效能
透過15安慰劑對照測試，分析有關金剛胺(Amantadine)之預防效果。發現金剛胺(Amantadine)能預防61%流感個案及25%流感類似個案，但對非徵狀個案沒有影響(Jefferson
2006)。治療方面，金剛胺(Amantadine)能明顯縮短了發燒時間(約0.99日)，但未能減輕因甲型流感而鼻部徵狀。由於醫治效能不算高又容易引起不良反應，作者也不建議選用金剛胺(Amantadine)治療季節性或全球流行性感冒(Jefferson
2006) (看簡介中CDC建議)。
抵抗性
當M2蛋白中M基因出現突變後，很容易造成對金剛胺(Amantadine)有高度抗藥性。有五個胺基酸位置：26、27、30、31及34(Holsinger
1994)。使用金剛胺(Amantadine)作治療可能會造成病毒具抗藥性，預防方面同樣也是(Fleming
2003)。變異病毒是和野生型一樣有毒及完全的傳播能力。在禽鳥體內，病毒基因也見穩定。即使禽鳥之間傳播，也較少逆轉回野生型(Bean
1989)。這些具抗藥性變異可能威脅金剛胺(Amantadine)對控制流感之效能性。
藥物相互作用
金剛胺(Amantadine)再加上了一些有鎮靜作用之物質，如酒精、苯二氮平類(Benzodiazepines)、三環抗鬱劑(tricyclic
antidepressants)、Dicyclomine、抗組織胺藥劑（antihistamines）、阿片激動劑(opiate
agonists)、抗高血壓藥物，均可引致頭暈、精神混亂、頭部輕飄感或昏厥。
金剛胺(Amantadine)與奎尼丁(quinidine)及奎寧(quinine)亦會產生相互作用，引致減慢腎臟對金剛胺(Amantadine)清除達30%(Gaudry
1993)。
金剛胺(Amantadine)及抗精神病藥類如Thioridazine之間相互作用，可引起柏金遜年老患者之發抖情況惡化。
建議用法
金剛胺(Amantadine)是不能完全地對甲型流感起到免疫反應(Sears
1987)-個別服用藥物後可產生對自然疾病或疫苗起免疫反應，及保護一些因後期接觸病毒之患者。
歐盟
在歐盟不同的國家中，對於甲型流感治療方法經常有異(如對成人之治療及/或預防指引；或對成人及兒童；或只是對成人及青年人)。詳細請參考處方資料。
美國
在美國，金剛胺(Amantadine)只適用於治療由甲型病毒引起非複雜性呼吸道疾病。療程最好越早越好。最理想的時期為出現徵狀後24至48小時內，及消失徵狀後24至48小時仍繼續服用藥物。
當早期免疫不見其效或在不宜使用疫苗注射之情況下，金剛胺(Amantadine)對於甲型流感有一定預防功效。用藥時間應為未感染甲型流感之前或剛接觸甲型流感患者之前或之後。
金剛胺(Amantadine)使用療程至少於接觸了病毒之後十天。當需注射低活性甲型流感疫苗的話，最好在注射後2-至4星期才服用金剛胺(Amantadine)作預防(直至保護性抗體產生)。而當在甲型流感高峰期時，低活性甲型流感疫苗又未能見效時或不宜使用，這時就應服用金剛胺(Amantadine)。因為很多時侯可出現重複或不知明感染。
金剛胺(Amantadine)每日劑量為200毫克；兩粒100毫克藥片(或四茶匙藥液劑)
為每日一次劑量。亦可將藥片分成兩份作每日兩次每次100毫克使用。如每日一次劑量出現中樞神經系統問題，分開劑量是可緩減情況。對於65歲或以上人士，每日劑量為100毫克。低劑量金剛胺(Amantadine)(100毫克/每日)可減低中毒機會及保持每曰200毫克所見的預防效能(Sears
1987)。在實驗挑戰中，測試50毫克、100毫克或200毫克之分別，發現在流感或病毒散發組群之間沒有明顯不同(Reuman
1989)。
對於年老患者，根據其肌酸酐清除率而調校劑量，是有效減低不良反應之出現(Kolbe
2003)。
對於兒童患者，每日劑量應降低到4.4至8.8毫克/公斤/每日(2至4毫克/磅/每日)。相反，由於金剛胺(Amantadine)對兒童較低效能，有較易出現胃腸道或中樞神經系統等不良反應，故不建議給兒童使用。
警告
金剛胺(Amantadine)不適用於有嚴重腎功能失調及有癲癇史之患者。加上，對於年老患者更要特別小心(腎功能失調？)。
金剛胺(Amantadine)可造成瞳孔散大(mydriasis)，故不建議讓有未治療的急性充血性青光眼(closed-angle
glaucoma)患者服用。
對於孕婦使用金剛胺(Amantadine)之安全性，現在仍未肯定。
對於阻塞性心臟衰竭、四肢水腫或起坐性低血壓之患者，使用金剛胺(Amantadine)之劑量要小心控制。對於有復發性濕疹樣紅疹，或有不能用藥物控制之精神病及精神神經症患者，服用金剛胺(Amantadine)時，要加倍留意(Symmetrel
2003)。
總結
金剛胺(Amantadine)製作成100毫克藥片或膠囊，或含50毫克/5毫升藥液。
藥物種類：M2 抑制劑。
用法：治療及預防甲型流感 。
劑量：100毫克每日可用作治療及預防。預防方面，金剛胺(Amantadine)應接觸後立即服用，療程至少10天。
特別劑量：腎臟功能失調之患者和長者應減輕劑量。
藥物動力學：服用3小時過後，藥物會達最高濃度，其半衰期為17小時。最後金剛胺(Amantadine)會透過腎小球過濾及腎小管分泌兩大作用排出體外。對於60歲以上人士或有腎功能失調之患者，當肌酸酐清隔率(creatinine
clearance)低於40毫升/分鐘水平，其血藥物半衰期上升。而金剛胺(Amantadine)不可從血液透析中清除。
禁忌：精神病患者、有癲癇症史之患者。
相互作用：中樞神經系統刺激劑、奎尼丁(quinidine)及奎寧(quinine)、抗精神病藥類Thioridazine。
副作用：胃腸道及中樞神經系統徵狀。
意見/警告：對於孕婦使用金剛胺(Amantadine)之安全性，現在仍未肯定對幼兒影響。故不建議給孕婦服用。
有少量金剛胺(Amantadine)從母乳中出現。雖然無證據指出會出嬰兒有害，但製藥商也建議哺乳中母親要注意使用金剛胺(Amantadine)情況。
如患者服用金剛胺(Amantadine)後，出現中樞神經系統問題或視力模糊要特別注意。而工作性質需要高警惕性或運動協調的話，就更加小心。
貯藏金剛胺(Amantadine)應在體溫攝氏15至30度(華氏59至86度)。
網址來源： 美國：http://influenzareport.com/link.php?id=6
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