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第六章：疫苗
簡介
疫苗是一種不可以致病的實體，身體的免疫系統遇到疫苗代表的病原體時會作出反應。即使身體在過去從未遇到相關的病原，免疫系統也能辨認出病原體並作出防禦反應。
流感病毒在至少三百年前已於人類歷史中出現，並造成每幾年爆發一次風土性的和每幾十年在全世界流行的傳染病，導致二十五至五十萬人喪生，以及每年在全世界造成大約三百至五百萬宗嚴重疾病，使全球百分之五至十五的人口受到感染
(世界衛生組織WHO，2003)。今日，我們有能力每年製造三億劑三價體疫苗，足夠應付現時西方社會的流行病，但不足夠應付全世界流行的疾病
(Fedson，2005)。
流感疫苗能有效地避免疾病和死亡，特別是對於高危一族。加上有定期疫苗注射的背景，世界衛生組織發出報告:「流感疫苗是最有效的可行預防措施」(世界衛生組織WHO，2005e)。面對現今人類對即將逼近的全世界流行的流感，「疫苗注射以及使用抗過濾性病毒藥物為其中兩種在流感全世界流行期間減低發病率和死亡率的最重要回應措施。」(WHO，2005d)。
疫苗的發展
歷史
疫苗的概念在古代中國早已實行，那時是把患天花病人身體的膿汁接種到健康人體內以預防自然地感染天花。這種概念在十八世紀早期傳入歐洲。1796年，愛德華•金納(Edward
Jenner)做了他第一個人類實驗，使用牛痘來進行預防接種以預防天花 (vacca，是拉丁文「牛」的意思)。1931年，過濾性病毒在卵黃囊的生長被發現，而在1940年代，美國軍方發展了第一種受認可、針對流感的滅活疫苗，並在第二次世界大戰中使用
(Baker，2002； Hilleman，2000)。疫苗學及免疫學上得到更大的進步，而疫苗變得更安全及大規模生產。今日，因為分子技術的進步，我們正站在利用流感基因改造來製造疫苗的邊緣
(Couch，1997；Hilleman，2002)。
每年疫苗的生產
今日所有廣泛使用的流感來源是用母雞雞蛋內生長的病毒以及含有15微克(microgram)、由那一年三種毒株
(兩種流感A的毒株 (H1N1 和H3N2) 和一種流感B的毒株) 中選擇出來成為那年疫苗的抗原。由選擇可用來製造疫苗的菌株至完成疫苗是一個冗長的過程，可能需要六至八個月。
每年疫苗毒株的選擇
年中無間，遍佈在全球82個國家的110間國家流感監察中心及4間世界衛生組織協調中心監察流感毒株循環的趨勢。包括收集基因數據，及辨認突變。世界衛生組織分辨出最有機會在下一年冬季產生毒株循環的毒株，這些資料也和將準備製造疫苗的疫苗生產者分享。
這決定是分別在每年二月為之後北半球的冬季和每年九月為之後南北球的冬季而預備的。2006年2月已計劃的會議詳情可於世界衛生組織的網頁瀏覽
(世界衛生組織WHO，2005k)。
2004年年底到2005年初北半球的冬季，建議如下(世界衛生組織WHO，2005h-i)
- A/新喀里多尼亞/20/99(H1N1)-類病菌
- A/福建/411/2002(H3N2)-類病菌
- B/上海/361/2002-類病菌
2005年中南半球的冬季，建議如下：
- A/新喀里多尼亞/20/99(H1N1)-類病菌
- A/威靈頓 /1/2004(H3N2)-類病菌
- B/上海/361/2002-類病菌
2005-2006年北半球的冬季，建議如下：
- A/新喀里多尼亞/20/99(H1N1)-類病菌
- A/加州 /7/2004(H3N2)-類病菌
- B/上海/361/2002-類病菌
2005年中南半球的冬季，建議如下：
- A/新喀里多尼亞/20/99(H1N1)-類病菌
- A/加州/7/2004(H3N2)-類病菌
- B/馬來西亞/2506/2004-類病菌
例如，A/新喀里多尼亞/20/99(H1N1) 是指這是流感A，H1N1類別，是1999年第二十次於新喀里多尼亞隔離。你可看到H1N1流感A仍然代表著流通的毒株，而H3N2病毒隨著時間過去而改變。明顯地，A/福建/411/2002在2004年並非是一個好的預測。事實上，2004至2005年期間，疫苗失敗率比正常為不尋常地高。
疫苗生產的過程
世界衛生組織宣佈預期流動的毒株將於下一季節到來不久，疫苗製造商便開始製造新疫苗毒株，如果選擇作為代表疫苗的毒株跟過去那些代表疫苗的一樣，生產過程便會快一些。
首先，CDC或其他參考資源中心，把將使用的毒株和被減弱使其不可以致病及不能在人類複製的PR8
(H1N1 A/PR/8/34)弱株混合生長 (Beare，1975；Neumann，2005)。這容許重新排列組合，導致出現一種含有6
PR8基因和血凝素(HA) 和神經氨酸? (NA) 的季節性毒株。這種新病毒之後在卵黃囊內培養兩至三天，其後收集尿囊的液體，病毒粒子在不斷增加密度的溶液內以離心法在特定的密度內加以濃縮和淨收集化。然後，利用甲醛或β-丙內酯使病毒失活，以清潔劑加以分裂，HA
和 NA也被淨化。最後，透過所出現的血細胞凝集反應的數量把其濃度標準化 (Hilleman，2002；
Potter，2004；Treanor，2004)。
大概六、七月期間，毒株會接受測試以保證它有足夠的產量、純度及效力。之後，三種全部分開地生產的毒株(兩種流感A毒株及一種流感B毒株)便被混合成作一種疫苗，它們的成份被驗證後便被包裝到針筒內分發。
生產量
現時，全球每年生產約3億支三價流感疫苗，大部分出產自澳洲、加拿大、法國、德國、意大利、日本、荷蘭、英國及美國九個國家。2003年，只有7900萬劑在這些國家和西歐以外使用。1380萬劑疫苗於匈牙利、羅馬尼亞及俄羅斯生產及使用
(Fedson，2005)。估計每年大約生產4至5百萬劑活稀釋病菌疫苗。
流感疫苗的種類
今天使用的流感疫苗的種類可被分為滅活病毒疫苗及活病菌疫苗。有關這兩種疫苗以及其他種類的疫苗正在發展中，而當中包括一定程度的基因處理。
滅活疫苗
滅活病毒疫苗可以分為全病毒疫苗，和分流或亞單元疫苗。
全病毒疫苗是第一種發展的疫苗。流感病毒於卵黃囊的尿囊內生長，隨後利用紅血球進行淨化和濃縮，最後利用甲醛或丙內酯使它們失活。之後，這淨化和濃縮法被離心淨化法取代，然後透過密度梯度離心法，把特定密度的病菌粒子在指定密度下沈澱在密度漸增的溶液內，隨後再用過濾膜淨化法以淨化和濃縮(Hilleman，2002；Potter，2004)。
全病毒疫苗既安全又有耐藥力，在小童及成人身上的功效達到60至90%。
分流疫苗與全病毒疫苗的生產方式是一樣的，但病菌粒子是用清潔劑來進行分裂的，而過去則使用乙醚來進行分裂。
亞單元疫苗含有已淨化的HA和NA蛋白質，其他過濾性病毒成份則全被抽走。分流疫苗和亞單元疫苗比全病毒疫苗對身體造成的局部性反應較少，而且一劑就足以製造足夠抗體去對付類似的病毒
(Couch，1997；曼Hilleman，2002；Potter，2004)。但是，如果遇上異常的流感疫症，劑量可能不足應付，相信需要兩劑才足夠。
雖然已研究出皮層內 (Belshe，2004；Cooper，2004；Kenney，2004)
和鼻內注射 (黏性)的途徑 (Langley，2005)，但滅活的流感疫苗基本上都會在肌肉內注射的。
活疫苗
冷適應活性減弱流感病毒(CAIV)疫苗，為鼻內服用，由2003年七月於美國開始可用，而在前蘇聯時期活性減弱流感疫苗也使用了幾年。疫苗內有被HA
和NA注入的原減弱病毒。使用的原病毒有A/Ann Arbor/6/60 (H2N2)和B/Ann
Arbor/1/66 (Hoffman，2005；Palese，1997；Potter，2004)。疫苗原病毒是冷適應的--換句話說，它適合在攝氏二十五度的環境下理想地生長，亦即是在正常人身體溫度下它們是被減弱的。其適應過程已被顯示出會導致在病毒內的三種穩定的聚合基因(分別為PA、PB1、和
PB2) 產生突變 (Hilleman，2002；Potter，2004)。
在鼻黏膜處注射全病毒疫苗的好處是可發展局部性中和免疫力、細胞傳遞的免疫反應以及對發展交叉而較長久的免疫反應有利
(Couch，1997)。
CAIV-T新型鼻腔用疫苗的憂慮是當用於患有免疫障礙的病人（安全？）和在疫苗的病毒毒株可能互相干擾而減低其有效程度。黏膜表層的破壞，雖然遠比烈性的致命的流感病毒為低，可能容易導致第二次感染。但是其安全問題對患有免疫障礙的病人來說並非一個問題。對將來更大的關注是基因隔代遺傳逆轉的可能性，因突變產生的減弱轉回它們的野生型，和對野生型流感病毒的重新排列組合，導致新毒株的產生。但是，目前研究對這關注的測試未能發偵測到有任何問題出現
(Youngner，1994)。
疫苗和科技發展
人們希望細胞繁殖使用被認可的狗腎傳代細胞(MDCK)或非洲綠猴子腎細胞(Vero)作為生產人類疫苗，最後有機會取代使用母雞雞蛋，造成更大生產量和更低勞動力的集中培養過程。但成立這些設施費時而昂貴，且現在大部分疫苗製造商只是剛剛開始這種過程。
逆轉反向遺傳學容許特別處理流感基因組，在這流感基因組交換基因組段 (Palase，1997；Palese，2002b)。在這方法下，幾種以質體為基礎的方法
(Neumann，2005)用來構造為了疫苗而設的新病毒一直在發展中，但仍未能在商業上使用。許多質體，小圓形塊狀的DNA，含有基因和流感病毒的助長領域，被轉染至之後有能力製造過濾性病毒基因組段和蛋白質形成的新過濾性病毒菌的粒子。如果此方法能較大規模的使用，它可能簡化和加速新疫苗的發展
-- 代替對於活性減弱疫苗的麻煩工作，容許在雞蛋內重配，然後找尋正確的排列組合 (6種由疫苗原毒株基因，和在新疫苗中已挑選毒株的HA
和 NA )，疫苗製造商可以簡單地注入HA 和 NA於質體內。
基因疫苗已在不同過濾性病毒及細菌性的病原體進行測試。決定疫苗效力的原理，是在病毒裡接種基因，然後由抗原的細胞吸收，令它們可在胞液裡生產過濾性病毒的蛋白質。接著，這些蛋白質會被免疫系統發現，在體內造成體液和細胞免疫反應(Hilleman，2002)。
保存蛋白疫苗已被考慮，同一類型的還有M2和NP蛋白質。人們希望透過為保存蛋白製造免疫性，即是一些蛋白質並不會像HA
和 NA 那樣會有抗原變化，每年疫苗可以不須經過「重復發明」來製造。這也出現於世界衛生組織對全世界流行疫苗的議程中(Couch，2005)。這些疫苗在實驗動物內證明十分有效，但對人類的研究其數據並未可得到。「基因」HA為基本的疫苗，目的為對保存蛋白質的區域，也一直被考慮
(Palese，2002b)。
佐藥已經在疫苗中使用，以對抗其他病原體及研究它在流感疫苗可擔當的角色。使用佐藥的目的是要增強免疫系統對疫苗的反應，由此令到抗原劑量減少或令其更有效力，或兩者同時發生。白礬是唯一在美國註冊的佐藥，而MF59這種油性/水性乳劑自1997年已經開始在歐洲的流感疫苗中使用
(Wadman，2005)。一種以Neisseria meningitides 的蛋白質薄膜作為佐藥的疫苗在早期的臨床測試中顯示成功
(Langley，2005)。
透過刪除基因NS1或者減少NS1的活動的研究一直在進行中。NS1製造一種蛋白可妨礙干擾素α(IFNα)的功用。如果野生型流感病毒感染人類，NS1蛋白質對抗有對抗病毒性反應的IFNα。受缺乏NS1病毒的感染將可能很迅速地被免疫系統克服，希望這能造成沒有徵狀的免疫反應
(Palese，2002b)。
不健全複製的流感病毒可以透過刪除M2 和NS2基因來製造 (Hilleman，2002；Palese，2002b)。只可以出現單一次複製，在傳染性病毒粒子形成前終止。蛋白質表達會引起免疫反應，以及沒有傳播感染至其他細胞和人類的危險。
功效和有效度
抗體反應由抑制血凝的濃度量度，它可作為對疫苗的免疫反應或功效的血清標誌。在事先已接觸同一類亞型病菌的人身上，抗體反應與其他疫苗是非常接近的，但是，在沒有接觸這樣的病毒的人身上(透過注射或自然感染)，反應則較分流及亞單元疫苗為差，需要用兩劑。
對於事前健康的成人而言，接受一劑的功效由80%至100%，但在事前不健康的成人身上，接受兩劑才會達到以上的功效，其他人的功效則較低：
| 表1: 流感注射的有功效* |
| 人口 |
功效 |
| 健康成人及大部分小童 |
80-100% |
| 腎衰竭 (慢性) |
66 % |
| 腎移植 |
18-93% |
| 血液透析 |
25-100% |
| 骨髓移植 |
24-71% |
| 癌症 |
18-60% |
| 愛滋病 |
15-80% |
*取自 Pirofzki 1998；Potter2004；Musana，2004。
有效度通常指能預防疾病的程度，在一般小童和65歲以下身體健康的成人身上，有效度是70%至90%，而超過65歲的有效度則較低，約30%至40%。然而，對於超過65歲者，疫苗能預防因感染流感而死亡的有效度只有20至80%，但每年注射比一次過注射相對較可減低死亡率
(Govaert，1994；Gross，1995；Nichol，1994；Partriarca，1985；Voordouw，2004)。據Gurfinkel
et al (2004) 的研究，事前患有心肌梗塞 (MI)有少一年的死亡風險 (注射組別6
% 而控制組別13 %)，而且可能因為不明確的免疫反應，造成死亡、再次心肌梗塞或需再度入院治療
(22 % 對比37 %)。現正計劃進一步研究流感注射對急性冠狀動脈血栓症的影響。
為護理員注射流感疫苗可減少較弱者染上流感的機會。
有學者做了有關有效度的研究，指出在健康者的得益和代價 (Bridges，2000；Langley，2004；Monto，2000；Wilde，1999)，他們認為，由於注射疫苗令人們減少缺席上班，因此注射疫苗當然有一定好處，但相較因注射而造成的生產力流失，以及因引起疾病而導致的請假，為健康的成人注射可能更浪費資源。他們建議為醫護專業人員注射，不單因為醫療福利和可減少缺席上班，而且可以避免醫院僱員即使患上急性疫病仍繼續上班的情況。以往的研究顯示，為醫護專業人員注射可減少護理院和醫院出現流感感染
(Pachuki，1989；Potter，1997) 。
副作用
除了已得到證實的蛋過敏症外，格林 - 巴雷綜合症被視為流感疫苗的最大副作用。但這是非常罕見的：每年的報告比率由1993至1994年較高的每100,000名接受疫苗者0.17名感染下降到2002至2003年的0.04名
(Haber，2005)。
最常見的副作用是出現持續1至2日疼痛和紅腫 (10-64 %)，以及系統性的副作用例如頭痛、發燒、抑鬱和肌痛，大約5%人在接受注射後會出現以上情況。(Belsh，2005；Musana，2004；Potter，2004)
造成副作用的主要原因是出現局部免疫系統反應，而干擾素則造成系統性反應。使用全病毒疫苗的局部副作用比分流或亞單元疫苗更常見，而皮下注射的局部副作用比肌內注射亦更常見。
由於滅活疫苗不含活病菌，因此不能造成流感感染 - 通常呼吸道疾病都被錯誤地認為是流感。活稀釋疫苗含有活病菌；但副作用非常罕見，最常見的症狀包括流鼻水、充血、喉嚨痛、頭痛，間歇性的症狀包括腹痛、嘔吐及肌痛
(Musana，2004)。然而，據Piedra et al (Piedra 2005)
的研究，並不建議5歲以下兒童使活稀釋疫苗，他的研究顯示18個月以上大的小童使用是安全的。而會否使18至34個月大的小童的哮喘惡化，引起了廣泛爭論
(Bergen，2004； Black，2004；Glezen，2004)，然而，應該避免在有免疫障礙的病人身上使用這些疫苗。
使用建議
指引
目標組別
注射疫苗的初級組別可以簡單方式記憶- FLU-A (Musana，2004)。
F -(facilities)設施例如私人療養所或慢性疾病照顧設施。
L - (likelihood of transmission to high risk
persons)可傳播病毒給高危人士者的可能性 - 醫護人員、護理員、照顧高危組別機構的員工以及與高危人士同住者都可以把流感傳給病人。
U - (underlying medical conditions)基本醫療狀況例如糖尿病、慢性心臟病或肺病、懷孕、癌症、免疫不全、腎病、接受器官移植者及其他等。
A - (age)年齡大於65歲，或6至23個月大。
由於染上流感的風險在50歲以後便會直線上升，因此有人除了建議65歲以上人士接受疫苗注射外，亦同時向年齡介乎50至64歲者推廣疫苗注射。根據一個有關專業健康態度的研究，在英國，有關以上兩種政策的支持者數目是平均的
(Joseph，2005)。美國建議50歲以上人士接受疫苗注射，而加拿大則向所有6個月大的人提供注射。
在這個極有可能處於疫症之中的時代，所有其他組別都應受到重視，例如為了避免感染循環流感菌株，遠東的家禽工人正接受疫苗注射。這種疫病並不能對抗禽流感毒株，但可避免雙重感染，如果真的感染禽流感，疫苗可以減少兩種菌株在人類身上重配。基於同樣的原因，旅客到一些爆發禽流感的國家前應該接受流感疫苗注射(Beigel，2005)。
指引
世界衛生組織定出以下應接受流感注射者的指引 (世界衛生組織WHO，2005b-c；世界衛生組織WHO，2005f)：
- 住在老人或傷殘機構的居民。
- 非住在專門機構者而患有慢性心臟或肺病、代謝不全、腎病或免疫不全症的老人。
- 大於6個月而有任何以上狀況者。
- 沒有其他風險因素，但超過國家規定的年齡限制者。
其他組別根據國家提供的數據和資格去釐訂，例如與高危人士接觸者、懷孕者、醫護人員及其他在社會上有主要職責的人士，和介乎6-23個月大的小童。
美國疾病防治中心的指引基本相近，只是一些附加建議 (克柏Harper，2004；美國疾病防治中心CDC，2005)
-
- 住在看護所及需要長期照顧者。
- 介乎2至64歲的慢性病患者。
- 所有介乎6至23個月大的小童。
- 成人> 65 歲 -高危。
- 成人> 50 歲-建議。
- 所有將於流感季節懷孕的婦女。
- 接受慢性阿斯匹林療法，介乎6個月到18歲的小童。
- 參與直接照料患者的醫護人員。
- 戶外護理員及家中與0至23月大的小童接觸者。
南美有以下的指引 (節錄自Schoub 2005)，將可接受疫苗注射的人分為四個組別
-
- 第一類 - 高危者 (亦即可能因流感而引發併發症者)
- 年齡超過65歲。
- 慢性肺病或慢性心臟病患者。
- 有抑制免疫反應者。
- 懷孕 - 將在冬季處於第二或第三個三月期的懷孕婦女。在第一個三月期時是不能接受注射的。
- 有慢性呼吸或心臟病或免疫不全症的兒童，接受阿斯匹林療法的兒童，因有雷氏症候群(Reye's
syndrome)的風險。
- 第二類 - 接觸高危者 - 醫護人員、長者護理員及高危病人以及與高危病人同住者。
- 第三類 - 工作地點注射。
- 第四類 - 個人防護。
澳洲的指引 (Hall，2002) -
- 65歲或以上。
- 50歲或以上的原居民或托雷斯海峽島上居民。
- 6個月大以上需要接受定期治療的慢性病患者或過去長期接受住院治療者。
- 6個月大以上有慢性肺病或慢性循環系統疾病者 (哮喘除外) 。
- 住在看護所及需要長期照顧者。
- 接受長期阿斯匹林療法，介乎6個月到18歲的小童及少年（因為阿斯匹林療法令他們在發燒時有機會染上雷氏症候群）。
- 醫護人員及其他向以上高危人士提供照顧者。
- 其他應考慮接受流感免疫的組別包括懷孕婦女、海外旅客及染上愛滋病病毒者。
許多國家都有類似的建議。而加拿大雖然有類似有關優先組別的建議，但大力鼓勵大於6個月的人全部接受注射
(Orr，2004)。
如果疫症真的發生，當然建議每人都接受注射，但前線工作者如醫護人員、警務人員以及軍事人員仍會是優先目標。
禁忌症
流感注射的禁忌症如下：
- 蛋過敏 - 由於疫苗用蛋製造，因此，雖然十分罕見，但仍會出現如過敏症的嚴重過敏反應，如過敏性休克。
- 急性發熱 - 須要馬上延遲接受疫苗注射。但一些不嚴重的疾病如輕微上呼吸道感染或鼻膜炎並不是禁忌症。
- 過去，懷孕的首個三月期被視為注射的禁忌症。但根據免疫實踐顧問委員會小組在2004所作的建議以及現行指引，婦女可在任何三月期接受注射(Bettes，2005；Harper，2004)。
- 過往格林 - 巴雷綜合症被視為禁忌症，但現時只要使用滅活疫苗便不會造成禁忌症。(Fleming，2005)
接受活稀釋疫苗的禁忌症如下 (Medimmune，2005)：
- 年齡 < 5 或 > 65 歲 。
- 患有免疫障礙的患者 - 不能使用活稀釋疫苗而應使用滅活疫苗。與患免疫障礙的患者接觸的人接受疫苗注射時需要特別小心，因為在2004
年疫苗供應出現短缺時曾引起了廣泛爭論(曼利安Manion，2005)。愛滋病患者在早期感染時可能在免疫上沒有明顯的遏抑，因此他們可以接受某些活稀釋疫苗如麻疹和水痘等的疫苗注射。現時有關使用活稀釋疫苗的資料不多，但已有的資料顯示，這種疫苗對於美國疾病防治中心級別A1-2的成人和級別N1-2或A1-2的小童（亦即無症狀或只有輕微症狀）是安全的，但成人的CD4含量高於200/
l (金氏King，2000；金氏King，2001)。所有研究都顯示非故意的注射或接觸活稀釋病菌並不會造成明顯的壞影響，但是需注意這只是一部分患者的情況，在有足夠數據之前仍需非常小心。
- 前格林 - 巴雷綜合症患者。
- 年齡在18歲以下正接受阿斯匹林療法的小童不能接受活疫苗注射，因為會有機會染上雷氏症候群，他們應該接受滅活疫苗注射。
- 此外：
- 應注意哮喘患者和須接受基本治療者而令他們對野生型流行性感冒有高風險，使用流感疫苗的安全性並未能確定。
- 孕婦應接滅活疫苗注射，但有關畸胎形成和在乳房擠奶的安全性仍未受確定。
- 應禁止非腸外注射 - 黏膜施與透過鼻噴入才是正確的步驟。
- 應避免與其他疫苗一起注射 - 接受活疫苗注射的4星期前後及接受滅活疫苗注射的2星期前後。
劑量 / 使用
失活疫苗
小童
- 6至35個月 - 0.25毫升在前面偏一邊的大腿 (如果足夠肌肉存在只用三角肌)
- 3至8歲 - 0.5毫升在前面偏一邊的大腿(上面提及的三角肌)
成人
活稀釋疫苗
小童 （5至8歲）
- 第一次注射-2劑，分隔60天
- 以前曾注射-每季1劑
成人 (9至49歲)
公司及產品
美國食品及藥物管理局有關流感的網頁可在以下找到： http://www.fda.gov/cber/flu/flu.htm
表2 顯示了部分可供注射的流感疫苗，包括食品及藥物管理局連結網站及包裝插頁數據。
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表2. 流感疫苗及生產商
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生產商
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品牌
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美國食品及藥物管理局
網頁
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包裝插頁
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Sanofi
Pasteur
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Fluzone
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連結
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Fluzone
- preservative free
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連結
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Inactivated
Influenza Vaccine (Split Virion) BP
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Inactivated
Influenza Vaccine (Split Virion) For Paediatric
Use
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連結
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Inflexal
V
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Vaxigrip
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連結
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Mutagrip
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GlaxoSmithKline
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Fluarix
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Chiron
Vaccines
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Fluvirin
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連結
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Enzira
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Wyeth
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Agrippal
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連結
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Solvay
Healthcare
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Influvac
Sub-Unit
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連結
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Invivac
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MASTA
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MASTAFLU
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連結
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SmithKlineBeecham
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X-Flu
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MedImmune
Vaccines
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FluMist*
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連結
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連結
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*FluMist是現時唯一發現的活稀釋流感疫苗，其餘所有都是滅活的。
解決流感疫苗不足的方法
節約抗原的方法
一些在製造疫苗時減少抗原數目的方法現在被研究中。最重要的是使用佐藥及開拓部分引起免疫反應的免疫系統-樹狀突神經細胞。
佐藥被使用在許多現時通用的疫苗上，例如對抗白喉 / 破傷風 / 百日咳的疫苗 (DtaP)
和流感嗜血杆菌(Hib細菌性腦膜炎的一種致病菌)的疫苗。佐藥的例子包括明礬(鋁化合物類的化合物)、脂質體、乳劑如MF59、Neisseria
meningitidis莢膜蛋白、刺激免疫反應的複合物 (ISCOMs) 和交互白細胞素-2。它們增強對疫苗的免疫反應，需少劑量便能保持足夠的保護
(Couch，1997；Langley，2005；Potter，2004)。
樹狀突神經細胞可透過皮內注射疫苗來開拓，因為它們引起T 細胞作出反應以及T 細胞依賴抗體的形成
(La Montagne，2004；Steinman，2002)。皮內疫苗注射可適用於乙型肝炎和狂犬病疫苗，而且近來也被研究出對流感疫苗有可觀的成功，(以及一個1948年的研究)
(Weller，2005)。百分之四十、百分之二十和百分之十的以皮內注射標準15微克肌肉劑量的抗原能製造出和以全劑量皮內注射相似的反應
(Belshe，2004；Cooper，2004；Kenney，2004)。雖然抗體以滴定是保護性，但其程度可能不像以肌肉接種那樣持久。年齡高於60歲的實驗試驗者的免疫反應似乎因皮肉接種而減弱，而對於這一組，肌肉注射可能會更為可取
(Belshe，2004)。仍然不清楚的，是肌肉和皮內方法對於劑量與反應的關係 (Kilbourne，2005)，進一步研究將會闡明這些問題。其中一個缺點是局部反應可以更強烈，和增加痛楚、腫脹、和紅腫；但這些反應屬於輕微。
分配辦法及各種爭論
當疫苗出現短缺，例如2004至05年間的流感季節和當出現世界性流行疫症時，部分人可以優先接受疫苗注射，如醫療界及家禽業的工作者，以及前線工作人員等。領袖們會一如以往，為了更有效地運用注射服務，先會找出最需要的組別，讓他們接受注射，而其他組別則要待有足夠疫苗供應時才可接受注射(MacReady，2005；Treanor，2004)。雖然在疫症爆發時可能面臨巨大困難，但根據最近2004至05
的經驗，大部分情況都管理得十分好 (Lee，2004)，只有少數公司大量買入疫苗以致私營和公營醫療服務缺乏疫苗供應的例子
(MacReady，2005)。在英國，誰有權先接受H5N1流行疫苗已引起了廣泛爭論：如果H5N1禽流感在英國散播，誰有權先接受疫苗注射？醫護人員還是家禽飼養者
(Day，2005)。
世界性大流行流感疫苗
這節不是一個有關禽流感疫苗發展的詳盡分析，流感疫苗是一個正急速發展的領域，所有有關的成就都可能改變流感疫苗學及基本疫苗學的面貌。未來十年，我們很可能會回顧現時的流感疫苗，並從新角度去加以分析覺得現時的疫苗是原始的。但現在的細節及進展不久便會變得過時。這節會簡單地指出現時疫苗發展的方向、面臨的問題，以及對未來的展望。
發展
我們可看到，注射是對付流感的重要武器，它不但可對抗季節性流感，更可應付明日、明年、甚至未來十年未知的疫症。我們現在必須作出準備。
世界衛生組織正積極與世界各國的領袖及疫苗生產商合作，防止在現時的H5N1禽流感恐慌過後將出現另一場疫症(WHO，2005g)。
雖然這在進行中，但在疫苗發展中卻發現使用了初期的H5禽流感菌株，例如A/鴨 /新加坡/97
(H5N3) Stephenson，2005)。然而，雖然現時在人類感染的流感病毒中只發現H1、H2、H3、N1及N2菌株，但我們不能單單集中在H5菌株，必須同時正視H2，H6，H7及H9菌株(Kilbourne，1997)。
我們最急切的需要是(1)儲存防流感的藥物，(2) 一種可和全國流行疾病毒株配合的疫苗，(3)對這種疫苗的加快試驗和認可，及(4)
能大量生產足夠疫苗來為全世界提供好防衛的能力。現在，所有仍在未發達階段。
一種吻合的疫苗需要對全國流行疾病的毒株的知識，而直到下一次全世界爆發開始時，我們未肯定哪一種應變將會如何。目前的努力集中於許多毒株，當中很多為H5毒株，因為這像是現時最有可能的根源。
有關迅速發展這種疫苗的科技需要全面發展。現時，有幾種方法用於發展候選疫苗。
- 細胞繁殖系統，使用Vero 和MDCK細胞譜，現正在發展，和增加我們的生產量。細胞可以在微型運送者
- 玻璃珠上，來確證高容量繁殖 (Osterholm，2005)。但是，這將需要幾年時間來實現，價錢也是一個問題
(Fedson，2005)。
- 反向遺傳學是用來設計候選疫苗，例如H5N1毒性基因透過實驗室內的毒株。削弱病毒的毒性是重要的，因為高致病H5N1禽流感進入人類體內時增加的人類死亡率。雖然現時H5N1引發的人類死亡率不能必然反映最後全世界爆發的死亡率，但必需在使用現時H5N1毒株來作疫苗時加以高度注意它的致病性。
- 質體系統在發展中部分已存在，而其他在科學文獻中也有描述。基因流感病毒將以質體形式提供6個基因，而且一旦全世界流行病毒毒株被辨識出來，它便能提供HA和NA基因。DNA疫苗發展經歷了有限的成功。
- 不會致病的H5N3和佐藥現正在一起測試中 - 免疫反應將只會對抗H5病毒，但最重要的是使用被削弱毒株(Horimoto，2001)。
- 存活、被削弱、和冷適應病毒正在被考慮中。這可能提高潛在重新排列組合開啟更多門戶的風險，並需要可觀的時間來證明對某些人類的安全，例如老人家和兒童。
- H5N2滅活的疫苗已用於家禽，以及它似乎能在2002和2004年對抗H5N1病毒，但預期人類疫苗將會比家禽疫苗更需要適合地配對
(Lipatov，2004)。
模擬疫苗
為了保證疫症來臨時疫苗可以快速地生產、測試以及具有安全性、免疫原性和保護性，世界衛生組織已要求疫苗生產商和科學家根據以與未來疫症可能有關的以往疫症所得的毒株去開始研究，以發展新的疫苗。這些新的疫苗很可能永不會被使用，而之所以要發展這些疫苗，只是在真正需要流行疫苗、原則被廣泛流傳，以及科技在以往的疫症中得以驗證時才顯示出來的，因此它們被稱為「模擬疫苗」。而最重要的是這些疫苗在進入市場前並不需要經過長時間的研究，它們只須含有人類未有染上例如H5N1抗原等的過濾性抗原，而生產商亦必須透過臨床測試檢定其免疫原、劑量、安全性，而最終必須像其他疫苗一樣經嚴格的審核程序，在領取牌照後方可使用。
現時的快速系統對於失活流感疫苗應付季節性流感是非常適合的，而由於疫苗經已創立，只有幾個方面需要在供應市場前確定，因此由分辨可供使用的毒株到在會診室進行注射，整個過程只需約6至8個月(Fedson，2005，WHO，2004a-b)。
生產量
在理想世界裡，如有120億劑一價疫苗可供應，便足夠應付每人每兩劑的需要。
但事實是我們並沒有這樣多。
現時，全球每年生產3億劑三價疫苗，如果改為生產流行疫苗，則一價疫苗的總產量可達3億劑，假設每人最少需要兩劑，現時生產量只能供給4.5億人，加上所需抗原仍是未知之數，一些研究更顯示其所需份量可能比現時人類的流感疫苗更多，因此情況將變得更複雜(Fedson，2005)。
全球曾多次面對疫苗不足的情況 - 如最近2004/5冬季，以及1968年的疫症。再者，許多國家都沒有生產設備，只能倚賴其他國家供給，這些國家願意分享他們的疫苗嗎？
過渡
Osterholm 問 (Osterholm， 2005)：「假如疫症爆發…」
英國新醫學雜誌訪問了Osterholm博士，可於網上收聽或下載：
http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839/DC1
假如疫症現在全世界流行，我們必須至少在頭六個月使用非疫苗的措施處理，即使這樣疫苗的數量仍不足以供給每個人，但一定的定量配給和分配制度是必須的。疫苗及藥物的生產必須增加，因為即使在疫症全國流行的後期增加藥物生產，在短期內也不會有任何分別。世界衛生系統必須在藥物仍充裕時作出完善的計劃，以應付疫症全國流行時的藥物分配。現時，雖然正努力嘗試在疫症帶來的壓力下工作，但它能否處理疫苗的分配及管理仍成為疑問。可能只有在疫症全國流行的第二浪才可獲得足夠疫苗，而疫症的第二浪傾向比第一浪的死亡率更高。
假如疫症在一年後爆發，我們就可以在發展模擬疫苗方面有更多經驗，且現時不同科技的研究得以進行，加速疫苗的生產。阻滯和數量不足將仍然存在，可見定量配給是必須的。
我們不知道疫症何時爆發，但現在必須開始防禦工作，這樣，如果疫症延遲幾年爆發，我們便可以有足夠的疫苗去把影響減到最低。
解決方法
世界衛生組織提出了幾種計策 (世界衛生組織WHO，2005d)，它正和世界各國的政府、科學家、疫苗及藥物公司，以及其他重要人物合作，以解決問題。
加快流行性疫苗的發展
縮短流行性病毒的出現與商業生產開始的時間。
- 我們必須製造「似流行性」的疫苗以及進行測試，這需要成立一隊中央評估小組去審查研究項目以及釐清疫苗的用處，但這並不是每一國家的藥物在評估小組都可以做到的。疫苗必須通過「模擬」測試以促進其發展
- 之後，就如現時的流感疫苗，只需要簡單的研究便可確定其免疫原性及安全性。
- 我們必須在全球增加疫苗產量，例如將疫苗改以細胞為本，另一增加產量的重要途徑是增加使用量，這樣既可以減少現時流感疾病的負擔，亦可以避免重配會因人類感染兩種菌株而發生，最終更可增加疫苗產量。
提高疫苗的功效
- 節約抗原的方法如皮內注射等，需要進行更全面的研究，因為它們可以節約抗原-現時的疫苗即1微克抗原(每毒株)可減少。假如我們可使用1/8劑量，現時9億的一價劑量便可增加到72億
- 足夠超過全球過半人口，即36億人使用。(Fedson，2005)
- 必須檢討佐藥：假如可以用佐藥增加疫苗的致免疫力，防衛免疫系統便需要較少的抗原。
- 必須發展模擬疫苗及進行臨床測試，以斷定最有效的節約抗原方法及最佳的注射時間表。(Fedson，2005,Kilbourne，2005)
- 必須發展新科技以製造更有效的疫苗，如逆轉基因，及有關在流感的抗原決定基方面的知識。
爭論
新流感疫苗的發展引起了許多爭論，須加以處理 (費迪臣Fedson，2005；Osterholm
2005) 。
財政： 所有以質體為本，即把病毒殖入細胞的方法都享有專利權，同時，某些國家的法律指引必須經過調查和申請。知識產權的持有人會有所得著嗎？縱使仿製疫苗需要製造，但卻可能永遠不會被售賣和使用。這樣，誰會盡心盡力地贊助這種活動？
分配：當疫苗出現短缺時，高危組別以及前線對抗疫症人員須要首先接受注射，這時，「高危組別」便需要從新定義
- 例如，小童應被包括嗎？誰可以首先得到注射 - 這在英國已經引起緊張：飼養禽畜者還是醫護人員
(Day，2005) ？
保證平等供應： 所有沒有生產疫苗、貧窮和發展中的國家都希望得到疫苗供應。
負債問題： 由於現時的疫苗生產隨著注射而不斷增加，因此必須更留意負債問題。有些國家已立例規限以及/或者涉及有關疫苗生產商的債務。鼓勵這樣的立法將會令疫苗生產商在製造疫苗上有更大的自由，而且可增加現時的疫苗供應，當流行疫症突然來到時，此法例便變得非常重要。
組織
Barnett 運用 haddon matrix 去展示在大型傳染病爆發的不同階段所需要採取的措施
(Barnett，2005)。
世界衛生組織在這過程中扮演著重要的角色。 在2001年, 流感監察及控制的全球議程正式成立(Webby，2003；Stohr
2005)，它的工作主要是提高人們對健康的警覺性，藉以提防傳染病的蔓延及為流感季節作好準備。此外，它亦致力於提升人們對流感的認知及使更多人認同並接受流感疫苗，從而預備應付大型傳染病的爆發
(WHO，2005j) 。
世界衛生組織還需要引導社會各界關注流感疫苗的製作，立法和供應的問題，並就相關可能出現的問題進行研究。它要解決財政、專利權及產權的紛爭；對一些發展中或沒有製造疫苗國家的公平問題；及由於疫苗供應不足以應付全球六十億人口所引起的疫苗分配問題。
理想世界－2025
「我們的目標是發展一種新的疫苗，這種疫苗將含有既會出現在所有流感病毒的分支中，亦不會隨著時間而改變，更有足以供給全球所有人的抗原。因此，我們需要一個全球性的公眾籌款活動去為大型傳染病爆發期間所需的額外疫苗生產籌集經費。」(Osterholm
2005)。
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